Ca/P/Mg（鈣磷鎂）硬核知識整理

成人全身約有 1200 g 鈣，99% 在骨骼；剩下循環於血漿中，分成三種型態：

• 離子鈣（ionized Ca，約 50%）：真正具生理活性的部分，正常維持在 1.1–1.3 mmol/L（4.4–5.2 mg/dL），決定神經肌肉功能。
• 白蛋白結合型（約 40–50%）：低白蛋白血症會拉低總鈣、但不影響離子鈣，是臨床上最常見的「假性低血鈣」。
• 複合型（少量）：與 citrate、sulphate 等分子形成複合物。

多數實驗室測的是總鈣＋白蛋白，再回推校正值。Brook 使用的公式為：

• 以 mmol/L：CaCorr = CaTotal + (41 − [Alb]) × 0.017（[Alb] 單位 g/L）
• 以 mg/dL：白蛋白校正係數改為 0.068
• ⚠️ 除非嚴重低白蛋白血症，這種校正的臨床意義其實有限；有疑慮時直接測離子鈣（多數血液氣體分析儀即可）最準確。

• 近曲小管 約 70%：隨鈉被動再吸收。
• TALH 約 20%：與腸道相同的 claudin 旁細胞機轉（需 CLDN16）。
• 遠曲小管 5–10%：跨細胞、受荷爾蒙（PTH）調控，是可被藥物操作的關鍵段落。
• 飲食中的鈉、蛋白質、酸負荷都會增加尿鈣排泄。
• 吸收抑制因子：phytate（植酸）、oxalate（草酸）等大量鈣結合物質。

臨床最實用的是晨間第二泡尿的鈣／肌酸酐比值（Ca/Cr ratio）：

• 一般不應超過 0.7 mmol/mmol（0.25 mg/mg）（此為 Brook 引用之整體上限；嬰幼兒的正常值明顯較高，須依年齡別參考值判讀）。
• 高尿鈣可見於「高血鈣」情境（副甲亢、維他命D過量），也可見於「不高血鈣」情境（CaSR 活化型突變、遠端腎小管酸中毒），兩者都會造成腎鈣化。
• 相反地，CaSR 去活化突變（FHH）的高血鈣與副甲狀腺低下的低血鈣，尿鈣都是低的。

• 血中濃度 0.7–1.2 mmol/L（1.7–2.9 mg/dL），一生中變異很小。
• 吸收：小腸被動吸收為主；結腸的頂端腸細胞由 TRPM6／TRPM7 進行主動運輸。
• 腎臟：TALH 旁細胞路徑（與鈣同一位置，需 CLDN16／19）＋ 遠曲小管（DCT）TRPM6 主動再吸收；TRPM6 活性受 EGF（由基底側 pro-EGF 切出）刺激。
• 基底側靠 Na⁺/K⁺-ATPase（γ 次單元由 FXYD2 編碼）運出。
• 臨床重點：鎂是 CaSR 的配體之一，也是 GNA11 第二傳訊者的組成；嚴重缺鎂會同時「抑制 PTH 分泌」與「造成 PTH 阻抗」，導致對治療無反應的低血鈣。

成人全身約 700 g 磷，約 80% 在骨；其餘分布於骨骼肌（佔總量 9%）、內臟與細胞外液（僅 0.5%）。血漿磷不像鈣被嚴格恆定，反映的是進出細胞外池的通量。

⚠️ 用成人的磷正常值去判讀嬰兒報告，是新手最常見的誤判來源——嬰兒的「正常」在成人實驗室會被標為 High。

• Type 1：位於腎小管刷狀緣，一般認為對腎小管磷再吸收（TRP）角色不大。
• Type 2（2a、2b、2c）：調節磷吸收與再吸收最重要的一群。2b 在腸道（負責約 70% 的吸收），2a／2c 在腎近端小管，其中 2c（SLC34A3）最關鍵。
• Type 3：廣泛分布，偏「守門」角色。

腸道吸收受 1,25(OH)₂D 直接刺激；低血磷本身是 1α-hydroxylase 的強力刺激物，因此缺磷會自我放大吸收。腎小管再吸收 85–98%（兒童常近 98%），主要受 FGF23（最重要）與 PTH 調控，兩者都促進排磷。

• 三種同功酶：腸道型（IALP）、胎盤型（PLALP）與組織非特異型 TNSALP；TNSALP 經不同轉譯後修飾產生骨、肝、腎三型，其中骨型（bTNSALP）最不耐熱。
• 兒童血中 ALP 反映的是生長速率；佝僂病、幼年型 Paget 病、嬰兒暫時性高磷酸酶血症（transient hyperphosphatasia）都會升高。
• 主要功能：把焦磷酸（PPi，礦化抑制劑）水解成 Pi；同時代謝維他命 B6（pyridoxal-5-phosphate, PLP）——這解釋了嚴重低磷酸酶症會出現 pyridoxine 依賴型癲癇。ENPP1 的作用方向與其相反。
• ALP 偏低是低磷酸酶症（hypophosphatasia）的關鍵線索，千萬別當成「沒有異常」略過。
• ALP 需靠 GPI 錨定於細胞表面；GPI 合成異常時可溶性 ALP 外漏 → 高磷酸酶血症合併智能障礙（已描述六型）。

• 84 個胺基酸的單鏈胜肽，基因位於 11 號染色體（11p15）。前驅物 prepro-PTH 多 31 個胺基酸（25 個 pre 訊號胜肽 ＋ 6 個 pro），依序在粗糙內質網、高基氏體切除。
• 腺體內幾乎不儲存 PTH——分泌出來的絕大多數是新合成的，所以 PTH 的反應可以很快。
• 生物活性僅需 N 端前 34 個胺基酸；循環半衰期僅 1–2 分鐘。
• 裂解後產生 C 端／中段片段：生物惰性但清除慢，佔血中免疫反應性 PTH 的約 80%（C 端片段濃度可達活性荷爾蒙的 50–500 倍）。C 端片段由腎絲球過濾清除，腎病人用 C 端 assay 判讀會嚴重失真。
• 因此臨床一律採用 intact PTH（免疫測定法）：正常約 1–6 pmol/L（10–60 pg/mL），但實際依 assay 而異。

• 骨：生理濃度下作用於成骨細胞、促進礦化；低血鈣時 PTH 上升，透過成骨細胞的 RANKL/RANK 系統間接活化蝕骨細胞→骨吸收。骨吸收與骨生成是偶聯的，最終表現為骨轉換率上升。
• 腎：① 近端小管刺激 1α-hydroxylase（把 25OHD 轉為 1,25(OH)₂D）；② 遠端腎元促進鈣與鎂跨細胞再吸收；③ 促進磷排泄；④ 促進碳酸氫根與胺基酸排泄 → 因此副甲亢會表現出輕度後天性 Fanconi 症候群。

• CaSR 基因位於 3q13.21，蛋白 1078 個胺基酸：約 610 個構成細胞外鈣結合區、250 個為七次跨膜區、210 個為細胞內區。
• Ca²⁺ 結合後經 phospholipase C（Gq/11）與 G-protein 傳訊；PTH 分泌對血鈣呈 S 形（sigmoidal）曲線，並有持續的張力性分泌，把血中離子鈣維持在 CaSR「設定」的水準。
• 鎂也會結合 CaSR，作用方式類似鈣。
• 複合體另兩個成員：GNA11（19p）與 AP2S1（19q13）。這兩者的突變可造成與 CaSR 突變幾乎相同的臨床表現；AP2S1 目前只見到去活化型（無活化型的臨床症候群）。
• 因此 FBH／FHH 分為 type 1（CaSR，3q）、type 2（GNA11，19p）、type 3（AP2S1，19q，即 Oklahoma variant）。

• 通常 4 顆：下副甲來自第三咽囊、上副甲來自第四咽囊。
• 參與發育的轉錄因子／基因：Hoxa3（甲狀腺、胸腺）、GATA3（聽神經、腎）、TBX1 與 UDF1L（22 號染色體長臂；胸腺、心臟流出道、顏面）、GCM2（GCMB，6p24.2）、TBCE、SOX3（X 染色體）。
• 其中 GCM2 是副甲狀腺發育所必需的高度保留基因，並可調節 CaSR 與 PTH 基因的表現。
• 粒線體基因異常（母系遺傳）：Kearns-Sayre、MELAS、Pearson 症候群。
• 自體免疫：AIRE1（21q22.3）→ APECED／APS1，副甲狀腺低下常是第一個出現的內分泌表現。
• 後天破壞：甲狀腺／副甲狀腺手術、自體抗體、浸潤（β-地中海貧血反覆輸血後的鐵沉積、Wilson 病的銅沉積）。

• PTH1R（PTH/PTHrP receptor）：593 個胺基酸，基因在 3 號染色體長臂；對 PTH 與 PTHrP 的親和力相同。另有中樞神經的 PTH2R（PTHrP 不是它的配體）。
• 訊號傳遞：受器胞內段偶聯 Gs（主）與 Gq（次）。靜止時 Gsα 結合 GDP；配體結合後 GDP→GTP、Gsα 解離並活化 adenylate cyclase → cAMP ↑ → 活化 PKA（如 PRKAR1A）。
• 關機機制：Gsα 內生 GTPase 水解 GTP → GDP；同時 PDE4D 把 cAMP 分解為 AMP。
• Gsα 由 GNAS1（20q13.3）編碼——這條路徑也是 TSH、促性腺素、GHRH 共用的，所以 Gsα 缺損會造成多重荷爾蒙阻抗。

⚠️ 早年用來評估 PTH 阻抗的 Ellsworth-Howard test（PTH 刺激後看尿磷）與尿／血 cAMP 反應，近年因取得不到合適劑量的 PTH 試劑而幾乎不做；隨著基因診斷普及，刺激試驗的需求已大幅下降。

• 維他命 D 是 secosteroid。皮膚中 7-dehydrocholesterol 經 UV 光打開 B 環成 previtamin D，再靠體溫轉為 cholecalciferol（D₃）。植物來源為 ergocalciferol（D₂），效價相當、代謝相似。
• 正常情況下 約 80% 來自皮膚合成，其餘來自飲食；皮膚合成量受膚色與日曬影響極大。
• 兩次羥基化才有活性：先 25 位、再 1 位；全部由 cytochrome P450 酵素完成。

• 把 25OHD 轉為 24,25(OH)₂D、把 1,25(OH)₂D 轉為 1,24,25(OH)₃D，功能是分流與降解，避免 1,25(OH)₂D 過高。
• 受 1,25(OH)₂D 與 FGF23 刺激、受 PTH 抑制。
• 突變 → 嬰兒特發性高血鈣（idiopathic infantile hypercalcaemia，#143880）；成人則表現為腎結石傾向。
• 南亞族裔的 24-OHase 活性較歐洲族裔高，被認為與其較易罹患維他命D缺乏佝僂病有關。

• 核受器超家族成員（*601769），基因位於 12 號染色體、鄰近 1α-hydroxylase 基因。
• 廣泛分布於腸道、副甲狀腺、軟骨細胞、成骨細胞與蝕骨細胞前驅細胞。
• 1,25(OH)₂D 的作用：促進小腸鈣吸收（最關鍵）、抑制副甲狀腺分泌 PTH、影響生長板礦化、促進蝕骨細胞分化。
• 突變 → 遺傳性 1,25(OH)₂D 阻抗型佝僂病（HVDRR／VDDR-II，#277440）。另有一型受器正常者（%600785），推測為核內核糖核蛋白過度表現所致。
• 檢驗上：25OHD 反映營養狀態（奈莫耳濃度）；1,25(OH)₂D 是活性荷爾蒙（皮莫耳濃度），不能拿來評估「夠不夠」。

FGF23（*605380，基因於 12p13，251 個胺基酸）由成骨細胞與骨細胞（osteocyte）分泌，經 FGFR1c ＋ 共同受器 Klotho 作用，是正統的內分泌荷爾蒙。

• 三大作用：① 抑制腎小管 type 2c Na/Pi → 排磷；② 抑制 1α-hydroxylase；③ 刺激 24-hydroxylase。
• 因此 FGF23 過高的低血磷，1,25(OH)₂D 不會如預期上升——這正是與 HHRH／Fanconi 型低血磷的關鍵鑑別點。
• 去活化機制：在 aa 179/180 之間被切斷。GALNT3 對 Thr178 的 O-醣基化可保護其不被切斷；FAM20C 磷酸化位置 180 則阻止醣基化 → 促進降解。
• PHEX（X 染色體，749 個胺基酸）以其內肽酶活性參與 FGF23 的處理；唯一已知受質是 SIBLING 蛋白上的 ASARM motif。
• DMP1（骨細胞分泌的 SIBLING 蛋白）抑制 FGF23 分泌；缺失則 FGF23 分泌失控。

• 骨＝基質（matrix）＋ 礦物質 ＋ 細胞。基質提供蛋白質鷹架，礦物質沉積其上。
• 軟骨內成骨（endochondral）：由軟骨模板形成，佔多數長骨。膜內成骨（intramembranous）：顱骨扁平骨、鎖骨、下頜骨，由間質細胞直接分化。
• 長度增加靠生長板增生與骨化；皮質骨則靠外側增生＋內側吸收，稱為 modelling（與蝕骨／成骨偶聯的 remodelling 不同）。
• 成骨不全（OI）等疾病膜內骨化缺損 → 影像上的 Wormian bones。
• 生長板四層：靜止層 → 增生層 → 前肥大層 → 肥大層（不再分裂）。IHH 促進分化、PTHrP 經 PTH1R 調控何時進入肥大層；肥大軟骨細胞凋亡後血管侵入、成骨細胞取代之。
• ⭐ 軟骨細胞凋亡依賴足夠的無機磷；低血磷是「所有佝僂病」的共同機轉。

• 骨中蛋白質約 80% 是膠原，以 第一型膠原為主：兩股 α1(I) ＋ 一股 α2(I) 的三股螺旋。轉譯自 N 端開始，但組裝從 C 端開始——C 端 propeptide 突變 → 致死型 OI。
• 轉譯後修飾產生 P1CP／P1NP（骨生成指標）；骨吸收時釋出 NTX／CTX（骨吸收指標）。
• 三股螺旋的品質管控與交聯需要：CRTAP／P3H1(LEPRE1)／PPIB（CyPB）複合體、SERPINH1（HSP47）、FKBP10、PLOD2。
• 非膠原蛋白（約 15%）：蛋白聚醣（ACAN 突變 → 脊椎骨骺發育不良、矮小＋骨齡超前）、醣蛋白（COMP → 假性軟骨發育不全）、osteonectin、以及維他命 K 依賴的 gla 蛋白（MGP → Keutel 症候群；osteocalcin 為成骨細胞活性指標）。
• ⚠️ 孕期使用 warfarin 造成的 chondrodysplasia punctata，正是維他命 K 依賴性礦化受阻的臨床證據。
• 骨礦物質：主成分為羥基磷灰石。焦磷酸（PPi）是礦化抑制劑；雙磷酸鹽即為把 PPi 中央的氧換成碳的類似物（因此可加上 R1／R2 側鏈）。

• 數量最多，由成熟成骨細胞被包埋而來，位於 lacunae，以 canaliculi 相連（皮質骨中形成 Haversian 系統）。
• 功能：透過 mechanostat 感受力學應力、啟動基本多細胞單位（BMU）調控骨轉換。
• 並分泌 FGF23 與 DMP1 參與磷的恆定——這是「骨骼＝內分泌器官」概念的核心。

• 副甲狀腺自妊娠 約 12 週起有功能，維持胎兒血鈣高於母親 0.25–0.5 mmol/L（1–2 mg/dL） 的正向梯度。
• 免疫分析測到的胎兒 PTH 很低，但生物分析顯示有明顯活性 → 主要作用者是 PTHrP 而非 PTH。
• 足月兒體內約含 27 g 鈣，大多在最後三個月累積；足月時胎盤每日轉運 300–400 mg 鈣。出生時鈣的週轉率 > 全身鈣的 1%／天（約為成人的 50 倍）。
• 出生後：母體供應中斷 → 48 小時內血鈣降至谷底 1.8–2.0 mmol/L（7.2–8 mg/dL）；隨奶量建立，第一週末回到 2.2–2.6 mmol/L（8.8–10.4 mg/dL）。

⭐ 別忘了檢查父母：懷疑母親維他命D缺乏或顯性遺傳的鈣代謝疾病時，應同時做母親的骨代謝檢查；家中其他孩子的維他命D濃度也值得一併確認。

• 骨密度在兒童期緩升、青春期陡升，二十歲出頭達到高峰。
• 普通 X 光要流失 30–50% 骨礦才看得出骨質疏鬆，靈敏度不足；但對骨折、癒合、椎體形態與「高骨密度」很有價值。
• DXA 是主流：輻射低、可重複測。但它是二維投影，會被身材大小影響。
• ⛔ 兒童絕對不可使用 T score（那是拿來跟成人骨密度高峰比的）；一律用年齡別 Z score；體型小的孩子可考慮 BMAD（骨礦表觀密度）；同一個孩子的連續追蹤往往最有意義。
• 近年 DXA 影像品質已可做 椎體骨折評估（VFA），輻射劑量明顯低於側位 X 光。
• 其他工具：pQCT／HRpQCT（研究用）、脊椎 QCT（三維但輻射過高，不做常規）。
• ⚠️ 不論用哪種方法，骨密度不等於骨強度；兒童的骨質疏鬆定義也不能照抄成人。

• 症狀通常在總鈣 < 1.8 mmol/L（7.2 mg/dL）才出現；但有些病人在 1.2 mmol/L（4.8 mg/dL）仍無症狀。
• ⭐ 「下降速度」往往比「絕對數值」更決定會不會出現症狀。
• 症狀譜：肌肉抽動與痙攣（可以很痛）、呼吸暫停、喘鳴（stridor）、手足痙攣（carpopedal spasm）、局部或全身性癲癇發作。
• 理學檢查：Chvostek 徵象、Trousseau 徵象；慢性低血鈣可致白內障。
• 心電圖：QT 間期延長，矯正後消失。
• ⚠️ 每一個原因不明的抽搐都應該驗血鈣，即使有發燒、即使被當成熱痙攣；否則容易被誤診為癲癇。
• 1,25(OH)₂D／維他命D缺乏造成的嬰兒低血鈣可併發 擴張型心肌病變（副甲狀腺低下等其他病因不會），推測為維他命D缺乏對心肌的直接作用；心肺支持得當者預後良好，但心功能可能需數月才完全恢復。
• 其他線索：症候群外觀（如 22q11 缺失）、佝僂病表徵、假性副甲狀腺低下的軟組織鈣化（腦 CT 可見基底核與額葉鈣化）。

• 10% calcium gluconate 緩慢輸注 1–3 mL/kg，之後可續以 1–2 mmol/kg/day（40–80 mg/kg/day）或改口服。
• ⚠️ 務必打在穩固的靜脈；外滲會造成難看的化學灼傷。
• 若合併維他命D缺乏，另加 1000–1500 IU/day；若低血鈣持續（尤其懷疑副甲狀腺低下），需改用活性維他命D。

• 基因 AIRE1（21q22.3），AR 遺傳，545 個胺基酸的核內轉錄因子；是第一個被發現會造成遺傳性自體免疫疾病的基因。芬蘭家族特別多（codon 257 的 Arg257Ter 佔 82%），伊朗猶太人亦常見。
• 三主徵：慢性黏膜皮膚念珠菌症、副甲狀腺低下、Addison 病。約 1/3 病人三者俱全，2/3 只有其中兩項。
• 發生順序有規律：念珠菌症（多在 5 歲前）→ 副甲低下（多在 3 歲後、常見於學齡期）→ Addison 病（多在 6 歲後）。約 70% 最終出現腎上腺功能不全。
• 其他表現：指甲點狀凹陷、角膜病變、禿髮、肝炎、腸道吸收不良、性腺功能低下、甲狀腺低下、之後可能出現糖尿病、惡性貧血、白斑。
• ⭐ 原本穩定的病人突然出現高血鈣，要高度懷疑併發 Addison 病（低血容與礦物皮質素／糖皮質素缺乏改變了腎鈣再吸收）。
• 部分後天性副甲低下病人可測到抗 CaSR 細胞外區的自體抗體。

ADH1＝CASR 活化型突變（#601198）；ADH2＝GNA11 活化型突變（#615361）。CaSR 在副甲狀腺與腎臟都被「調低設定點」。

• 生化三聯：低血鈣 ＋ 高尿鈣 ＋ PTH 不當地正常或偏低。
• 臨床嚴重度取決於曲線左移的幅度；同一個體內的低血鈣程度相當穩定。目前無明確基因型-表現型相關。可完全無症狀，也可能反覆抽搐。
• ⛔ 治療的最大陷阱：病人本來就高尿鈣，貿然把血鈣「補到正常」會造成腎鈣化與腎功能損傷。
• 治療原則：血鈣 > 1.95 mmol/L（7.8 mg/dL）且無症狀者不需治療；有症狀時才用最小劑量的活性維他命D（alfacalcidol 或 calcitriol），不必把血鈣拉到正常，只要症狀消失即可。
• 務必監測尿鈣並定期腎臟超音波；若難以兼顧，可加thiazide 利尿劑（降尿鈣）。難治者曾以 PTH 1-34（teriparatide）持續皮下輸注成功控制。未來或有選擇性 CaSR 阻斷劑。
• ADH 合併 Bartter-like 腎病變：腎小管 CaSR 受影響 → 代謝性鹼中毒、腎功能受損、高尿鈣、腎鈣化、高腎素、低血鉀、高醛固酮。此類病人使用 thiazide 需更加謹慎（可能惡化尿鈣排泄）。

• 目標：把血鈣維持在正常範圍的下緣，而不是把它變漂亮——關鍵是不造成高尿鈣。
• 主力用藥是活性維他命 D：calcitriol 15–30 ng/kg/日（半衰期短，需一天 2–3 次）或 alfacalcidol 30–50 ng/kg/日（需先在肝臟代謝、半衰期較長，一天一次即可）。
• 加上鈣片可讓 alfacalcidol 減量——這在副甲狀腺低下特別有利，因為缺乏 PTH 的腎小管保鈣能力本來就差、容易高尿鈣。
• ⚠️ 合併心衰竭者（如 DiGeorge）使用 furosemide 需小心，其高尿鈣作用會誘發症狀性低血鈣。
• 定期腎臟超音波是早期偵測腎鈣化的實用工具。
• PHP 的差別：alfacalcidol 30–50 ng/kg/日通常就足夠，且高尿鈣的風險比原發性副甲狀腺低下低，血鈣可安心維持在正常範圍內。

• GNAS1（20q13.3）含 13 個外顯子編碼 Gsα，另有 5–7 個外顯子藉不同啟動子與剪接產生 A/B、XL、NESP55、Nespas 等轉錄本，共用 codon 2–13。
• 多數組織中 Gsα 為雙等位表現；但 A/B 與 XL 只由父系表現（母系被甲基化），NESP55 只由母系表現。
• 腎臟中：近端小管（鈣再吸收主要場所）只表現母系等位基因；TALH 與集尿管則雙等位表現。
• 因此：母系突變 → PTH 阻抗＋低血鈣（PHP-1a）；父系突變 → 只有骨骼外觀、沒有低血鈣（PPHP）。兩者可出現在同一家族、但不會在同一組手足中同時出現。
• 治療時的巧妙之處：因為遠端小管仍有活性的父系等位基因，PHP 病人治療中比較不會出現高尿鈣。
• 異位鈣化（osteoma cutis）在父系或母系突變的單套不足下都可能出現；但肥胖只出現在有母系突變的 PHP-1a（源自下視丘的印記區）。
• 特例：codon 366（Ala366Ser）的溫度敏感型突變 → 37°C 失活造成 PHP，睪丸的 34°C 反而活化 → 合併男性性早熟（testotoxicosis）。

• 矮小、圓臉、身材粗壯、肥胖。
• 掌骨與蹠骨短縮，尤以第四、五掌骨最典型（握拳時掌背出現凹陷 dimpling）；第二掌骨與第二蹠骨最少受影響，因此食指偶爾比中指長。
• 其他：顱內鈣化（基底核、額葉）、感音性聽損、嗅覺不佳、皮下鈣化與化生性骨形成、輕度發展遲緩。
• tetany 常是初診表現；診斷太晚者較常見智能影響與白內障。

• 表現：矮小、顏面骨發育不良、嚴重短指；影像特徵為末節指骨的 acro-osteolysis。
• ACRDYS1（#101800）：PRKAR1A 去活化 → 蛋白激酶的催化與調節次單元無法解離，常合併荷爾蒙阻抗（尤其 PTH）。
• ACRDYS2（#614613）：PDE4D 活化，表現相似但較少荷爾蒙阻抗，許多病人有脊椎狹窄與學習困難。
• Acroscyphodysplasia（乾骺端呈杯狀包住骨骺）被視為 PHP／acrodysostosis 的表現型變異。

• 鎂是 CaSR 的配體：血鎂下降時，PTH 分泌本應被刺激（機轉類似低血鈣）。
• 但當血鎂 < 0.5 mmol/L（0.6 mg/dL）時，PTH 對低血鈣的反應開始被抑制——此時 PTH 仍偏高，但「以低血鈣的程度來說明顯不夠高」。
• 降到 0.2–0.3 mmol/L（0.24–0.36 mg/dL）時，PTH 分泌被完全關閉，形成功能性副甲狀腺低下。
• 更麻煩的是，在 PTH 尚高的初期，同時存在對 PTH 的阻抗（去敏感化／受器下調）→ 鎂沒補回來之前，低血鈣對任何治療都反應不良。
• 臨床表現與低血鈣相似，且常合併低血鉀（腹瀉、利尿劑同時流失鉀鎂）；另可致心律不整與低血壓，常見症狀為神經肌肉激躁、嘔吐、食慾不振、無力。慢性低血鎂與骨質疏鬆、尿路結石有關。
• 鑑別方向：測尿鎂／肌酸酐比可區分「腸道吸收不良」vs「腎臟流失」。

• 腸道流失：嘔吐、腹瀉、吸收不良（Crohn 病、Whipple 病）、腸切除、囊狀纖維化。
• 腎臟流失／藥物：loop 利尿劑、cyclosporin A、胺基糖苷類、cisplatin、cetuximab、amphotericin、含汞瀉劑。
• 其他：糖尿病酮酸中毒、慢性酒精、腎移植後、尿路阻塞、急性腎衰竭的利尿期。
• 治療：先矯正血鎂以解除對 PTH 分泌的抑制。硫酸鎂有效但大量口服會腹瀉；glycerophosphate 型的腸胃副作用較少。肌肉注射 50% 溶液含 2 mmol/mL；靜脈給予須緩慢——過快會造成強烈血管擴張。目標維持 > 0.7 mmol/L（1.6 mg/dL）。

佝僂病的定義是「生長板的病」：軟骨細胞由靜止→增生→肥大→凋亡的柱狀排列被破壞。凋亡本應誘發血管侵入、帶進造骨細胞把軟骨轉成骨；而凋亡需要足夠的無機磷——所以不論成因為何，低血磷是所有佝僂病的共同機轉。也因此，成人生長板閉合後不會有佝僂病，只有骨軟化症。

依此可把佝僂病分成兩大類：① 次發於副甲狀腺亢進者（如維他命D缺乏）；② 次發於 FGF23 升高或腎臟漏磷者（見第 13 章）。

• 兒童缺乏（deficiency）：25OHD < 30–35 nmol/L（12–14 ng/mL）。
• 不足（insufficiency）：高於上述但 < 50 nmol/L（20 ng/mL）。
• 部分成人醫師以 70–80 nmol/L（28–32 ng/mL）為正常下限（理由是低於此值有人 PTH 開始上升）。
• ⚠️ 但並非所有「缺乏」的人都有症狀；鈣的攝取量很可能才是決定會不會發病的關鍵。西非、南非與部分熱帶亞洲地區可見鈣缺乏型佝僂病——維他命D其實還好，但鈣攝取極低，這類病人發病較晚、補鈣比補維他命D更有效。

• 低血鈣為主（無佝僂病）：好發於嬰兒與青少年這兩個快速生長期——鈣需求暴增，還來不及長出佝僂病就先低血鈣抽搐。青少年常「完全沒有佝僂病影像」。肌肉痙攣可以非常痛，靜脈補鈣後迅速緩解。
• 典型「營養性佝僂病」：好發於較大嬰兒與幼兒。生化為輕度低血鈣、低血磷、ALP 大幅升高；臨床有走路困難（肌肉無力）、O 型腿／X 型腿或「風吹樣」下肢（較大兒童更常見）、手腕與膝關節腫大、肋骨串珠（rickety rosary）、動作發展遲緩。X 光：骨骺變寬、蟲蝕樣、香檳杯狀（champagne glass）外觀，骨質稀少，並有次發性副甲亢的證據（指骨邊緣微囊、骨膜反應），嚴重者骨折。
• 先天性佝僂病：母親 25OHD 測不到時可發生；出生即有佝僂病變化與多發骨折、呼吸功能受損需支持治療。存活者通常可完全恢復，但需數週。
• 此外，許多沒有明顯佝僂病或低血鈣的孩子只是抱怨模糊的痠痛與背痛，補充後改善良好。

• ⭐ 第 1 期是最大的診斷陷阱：低血鈣＋高血磷＋PTH 升高，看起來就像後天性的假性副甲狀腺低下（確實存在 PTH 阻抗，cAMP 反應受損）。所以在排除／矯正維他命D缺乏之前，不能為低血鈣下最終診斷。
• 第 2 期 PTH 進一步升高、克服了阻抗 → 血鈣只略低，但因副甲亢而出現低血磷。
• 檢驗判讀：25OHD 通常低，但若已補過藥或曬過太陽，正常值不能排除診斷。1,25(OH)₂D 可低、可正常、甚至在開始治療後上升到超生理濃度（因為高 PTH 驅動），要等佝僂病癒合才回到生理值。

• 用「原型維他命 D」而不是活性類似物：<6 個月 3000 IU/日；6 個月–12 歲 6000 IU/日；>12 歲 10,000 IU/日，先給 3 個月可矯正生化並回補儲存。
• ⛔ Alfacalcidol 不應用來治療維他命D缺乏：它無法補足儲存量，且「生理劑量」下反而延遲佝僂病癒合（癒合需要超生理濃度的 1,25(OH)₂D）。
• 急性有症狀低血鈣可能需要靜脈鈣輸注直到症狀緩解；口服鈣補充應併用。
• 順從性差或吸收不良者可用 stosstherapy：150,000–600,000 IU（依年齡）每 3 個月一次，可一天內分次口服或單次肌肉注射。
• 維他命 D 的一般每日需求（日曬不足者）：400–800 IU（10–20 μg）。
• 骨骼癒合較慢：生化數週內改善，但O 型腿等變形常需數月；骨科手術應延後到確定不會再自行重塑為止，年幼者尤其如此。

⚠️ 肝病與早產兒：慢性肝病影響 25-羥化但臨床意義通常不大（常規補充維他命D即可）；然而23–25 週的極低出生體重兒常有某種程度的肝炎，25-羥化能力可能真的不足 → 這類嬰兒有時需要 calcitriol 而不是 alfacalcidol。維他命 D 吸收不良（如乳糜瀉）亦是缺乏的重要原因，尤其在日曬受限時。

• 發生於約 30% 接受血液腫瘤初期治療的兒童。
• 生化：高血磷、高尿酸、高血鉀、尿毒症、低血鈣。低血鈣主要源自高血磷，而高血磷則次發於高尿酸造成的急性腎衰竭。
• 預防：強制鹼性利尿 ＋ 重組尿酸氧化酶 rasburicase（較 allopurinol 昂貴但被證實有用且具成本效益）。

• GFR < 30 mL/min/1.73 m² 時血磷開始上升；GFR < 50–60 時 1,25(OH)₂D 明顯下降（腎臟是 1α-hydroxylase 的主場）。
• 結果：低血鈣 → 次發性副甲狀腺亢進。腎性骨失養症＝「副甲亢造成的高骨轉換」與「骨軟化造成的低骨轉換」的光譜；另受鈣、磷、維他命D類似物與鋁的影響。代謝性酸中毒常是共犯。
• 三個治療支柱：① 防止高血磷（口服磷結合劑，現多用 sevelamer：不被吸收、且不像碳酸鈣容易造成 adynamic bone）；② 補充活性維他命 D（alfacalcidol／calcitriol，須嚴密監測避免高尿鈣或高血鈣惡化腎功能；paricalcitol 對降 PTH 有選擇性、較不增加腎鈣排泄）；③ 抑制副甲亢（鈣模擬劑 cinacalcet）。
• ⭐ K/DOQI 指引特別強調：CKD 病人也要確保「原型維他命 D」不缺乏——有時光補維他命D就能矯正升高的 PTH。

• 輕度高血鈣可完全無症狀；血鈣 > 3.0 mmol/L 後症狀漸多。
• 長期高尿鈣 → 腎鈣化、結石、腎功能惡化，這是不治療的主要代價。
• 副甲狀腺危象：血鈣 > 15 mg/dL 併進行性寡尿、氮血症、木僵、昏迷。
• 隨著自動化生化套組普及，愈來愈多病人是「完全無症狀被驗出來」。

• 兒童罕見，發生率約為成人的 1/100；兒童期發病者多為單一良性腺瘤，通常 10 歲以後表現。可為增生或單／多發腺瘤。
• 「二次打擊」模型：散發病例是單一體細胞突變活化原致癌基因（如 PRAD1）；家族性症候群則是生殖細胞第一擊 ＋ 體細胞第二擊。家族性者多為增生，散發者多為腺瘤。
• 生化：血鈣升高（45 位兒童腺瘤中 39 位 > 12 mg/dL）、血磷降低（約 ≤ 3 mg/dL）、血鎂偏低、PTH相對於血鈣而言不當升高、CT 正常。骨骼受侵犯者 ALP 升高。
• 影像最典型：指骨邊緣的骨膜下骨吸收；顱骨呈顆粒狀、lamina dura 消失；進展期可見囊腫、腫瘤、骨折。約 10% 有佝僂病影像。
• PRAD1／cyclin D1（CCND1）：由 PTH 的 exon 1（原本不轉譯）與 11q13 上非 PTH 的 DNA 重排而來，體細胞突變、不遺傳；過度表現造成副甲狀腺細胞增殖。另有 PTH exon 2 的 22-bp 缺失病例，可能造成 PTH 免疫測定的反應異常。

• 最初的病例是被誤診為原發性副甲亢、次全副甲狀腺切除後仍高血鈣的病人；後續在三代中找到 23 位無症狀且高血鈣但無高尿鈣的家族成員。
• 病因：CaSR 去活化突變（約 66%）、AP2S1（FHH3，約 20%）、GNA11（FHH2，約 10%）；AD 遺傳、多為異型合子。
• 與原發性副甲亢的鑑別：血鈣可高於 3.0 mmol/L 但 PTH 正常（除非曾用低鈣飲食企圖降鈣）；血鎂常略高（副甲狀腺癌相反）、尿鈣相對於高血鈣而言不當地低、不會發生腎鈣化。
• 穿透率高，10 歲前多已出現高血鈣，且終身持續；多數終身無症狀（少數嬰兒第一年有輕微症狀）。FHH3 的 PTH 可能在成年後上升，此時與原發性副甲亢最難區分。
• 已知帶因家族的孩子被診斷時，「解釋清楚並給予保證」就是完整的治療——不需手術也不需藥物。
• 罕見併發胰臟炎（是否為真關聯未定）；部分 CaSR 突變合併 SPINK1 突變者對胰臟炎易感（#608189）。

• 1,25(OH)₂D 增加：肉芽腫疾病（sarcoidosis：30–50% 兒童病人有高血鈣，可被日曬誘發；結核、貓抓病亦然）。來源是被 T 細胞干擾素活化的巨噬細胞，其 1α-hydroxylase 不受恆定機轉調控。口服 prednisone 2 mg/kg/日可使 1,25(OH)₂D 正常化。
• 維他命 D 過量：主因是 25OHD 大量堆積（常 > 250–300 nmol/L）造成骨吸收。更常見的其實是 alfacalcidol／calcitriol 用藥過量。因為維他命D儲存於脂肪，原型維他命D中毒比活性代謝物中毒持續更久。
• 不動性高血鈣（immobilisation）：見於四肢癱瘓或神經損傷後，青少年因骨轉換本來就快而更常見；多在傷後數天至數週出現，症狀（倦怠、情緒改變、噁心嘔吐、食慾差）常被忽略。骨切片顯示骨小樑量減少、蝕骨活性增加、成骨活性下降。若無法重新活動、常規輸液與 loop 利尿劑無效時，pamidronate 0.5 mg/kg/日 × 2–3 天通常有效，效果可維持數週。⚠️ 接受過手術後長期不動的低血磷佝僂病兒童應減量或停用維他命D補充。
• 惡性腫瘤：兒童罕見（約 0.4%）。可為白血病的初始表現，亦見於 Hodgkin／非 Hodgkin 淋巴瘤與橫紋肌肉瘤、肝母細胞瘤、神經母細胞瘤、血管肉瘤。機轉：ALL 的局部蝕骨性骨吸收；PTHrP（humoral hypercalcaemia，PTH 低）；非 Hodgkin 淋巴瘤可分泌 1,25(OH)₂D；異位 PTH 分泌在成人罕見、兒童未見報告。
• 其他：甲狀腺亢進、維他命 A 中毒、急慢性腎衰竭（急性者多在恢復期）。

• 減少腸道吸收：類固醇（hydrocortisone／prednisolone）降低 25OHD → 1,25(OH)₂D 的轉換；口服磷補充可結合鈣並提高 FGF23 → 抑制 1,25(OH)₂D 生成；中長期可用低鈣配方。
• 增加腎臟排泄：水化是第一線，而且通常就夠了。Furosemide 抑制近端與亨利氏環的鈉再吸收而帶走鈣，但只用於急性期——它會增加腎鈣化風險。（Thiazide 作用相反，會降尿鈣。）
• 降低骨轉換：pamidronate 0.5–1.0 mg/kg 靜脈輸注 4–6 小時，可單次或重複；效果在 12–24 小時出現、第 3 天最明顯；eGFR < 30 mL/min/1.73 m² 應避免。腎衰竭（eGFR < 35）時可改用 denosumab。降鈣素 5–10 U/kg 每 6–12 小時可作為頑固病例的輔助，但反應會逐漸減弱。
• 降低 PTH：cinacalcet 起始 0.8 mg/kg/日，主要用於 CKD 的次發性副甲亢，也可作為 NSHPT 等嚴重副甲亢高血鈣的輔助。

• 確診原發性副甲亢者都應接受手術探查，並仔細檢視全部四顆腺體；兒童副甲狀腺癌極為罕見。多數 NSHPT 的重度高血鈣需全副甲狀腺切除。
• 術前可先用強制利尿＋furosemide控制血鈣，必要時加 pamidronate 0.5 mg/kg/日 × 2–3 天。
• 術後：血鈣通常數小時內下降，可能出現低血鈣；若副甲亢病史長久，會出現 「飢餓骨（hungry bone）」症候群，需大量靜脈補鈣，術後數月維持高鈣高磷飲食。
• 定位工具：⁹⁹ᵐTc-MIBI（sestamibi）或 ⁹⁹ᵐTc-tetrofosmin 核醫掃描比超音波或 MRI 敏感（成人 50–90%），對再次手術定位殘留腫瘤尤其寶貴；可結合甲狀腺減影掃描，並在術前不久施打以便術中使用手持式 gamma camera。
• 術中 PTH 測定可判斷腫瘤是否已完整切除。手術應由具內分泌腫瘤經驗的外科醫師執行。
• 透析很少需要，僅作為前述步驟無效且病人狀況極差時的暫時措施。

• 副甲狀腺長期被過度刺激後出現自主性結節，尤其在 CKD；亦可見於長期維他命D缺乏，以及即使治療得當的 X 性聯低血磷佝僂病。
• 也是 Klotho 突變型 HFTC3 的特徵之一（PTH 通常極高）。
• 治療為副甲狀腺切除。

• 基因 PHEX（Xp22.1），最常見的低血磷佝僂病。
• 臨床：多在出生後第 1–2 年以 O 型腿與佝僂病表現。男孩較嚴重（無第二條 X 的正常等位基因）；女性表現變異極大、家族內也不一致——母親可能在孩子確診後受檢才知道自己有。
• 與維他命D缺乏型佝僂病的差別：常沒有肌肉無力與疼痛；因牙本質缺陷而有牙齒膿瘍；影像上骨小樑較為粗糙。
• 生化：尿磷排泄升高、血磷低、血鈣正常（未治療時）、ALP 與 FGF23 升高。
• 傳統治療：口服磷 ＋ alfacalcidol（或 calcitriol）。維他命D類似物是必需的，用來抵銷 FGF23 對 1α-hydroxylase 的抑制並預防低血鈣。磷需一天 4–5 次（排泄太快），劑量常被腹瀉限制；可把一天份磷放入水瓶讓孩子定時啜飲。
• ⚠️ 兩者的平衡是最大難題：磷太多 → 副甲狀腺亢進；維他命D太多 → 高尿鈣與腎鈣化。生長激素曾被用來改善身高，並可能暫時改善磷的排泄。
• Burosumab（抗 FGF23 單株抗體）：2018 年於美國 FDA 取證、英國 NHS 給付，用於 1 歲以上仍在生長的 XLH 兒童；每兩週皮下注射，主要依空腹血磷調整劑量。（台灣的核准適應症與健保給付條件請以最新仿單與健保署公告為準。）
• 監測：定期測血鈣、血磷、PTH、尿鈣／肌酸酐比與 ALP，並每年腎臟超音波篩檢腎鈣化。
• ⭐ 重要衛教：與維他命D相關佝僂病不同，XLH 的骨頭「永遠不會完全恢復正常」，即使治療再好，骨切片仍可見骨軟化。骨骼變形影響行動時需骨科介入。

• AR，SLC34A3（type 2c Na/Pi）缺陷 → 直接漏磷。異型合子帶因者的鈣磷運輸介於兩者之間。
• 因為FGF23 低，1,25(OH)₂D 會「合理地」代償上升 → 腸鈣吸收增加 → 高尿鈣 → 腎鈣化。
• ⛔ 治療只補磷；絕對不要給維他命D類似物（會火上加油惡化尿鈣）。補磷後除了低磷閾值外，其餘生化多可矯正。

• Fanconi 症候群＝近端腎小管多重缺陷的統稱：碳酸氫鹽尿、糖尿、胺基酸尿、磷尿。兒童最常見的原因是 胱胺酸症（cystinosis，CTNS，#219800）。
• 佝僂病可能是首發表現；若未妥善治療進展至慢性腎衰竭，佝僂病反而會「消失」（因為腎功能變差後磷排泄減少）。
• 治療：矯正酸中毒（常需大量碳酸氫鹽）＋ 補磷。
• 其他基因：CLCN5（Dent 病 1、X 性聯低血磷佝僂病 #300554）、OCRL1（Dent 2、Lowe 眼腦腎症候群）、GLUT2（Fanconi-Bickel）、ATP7B（Wilson 病）。
• 後天性低血磷：腸胃道／飲食攝取不足少見（磷吸收效率極高）；再餵食症候群（refeeding syndrome）與糖尿病酮酸中毒恢復期則因磷由細胞外移入細胞內而發生 → 出現心臟影響時需靜脈補磷。

後天性高血磷：飲食過量、橫紋肌溶解／腫瘤溶解／溶血造成的細胞內磷急速釋出，或高骨轉換疾病的過度骨吸收。

罕見疾病，通常為 AR 遺傳，由 組織非特異性鹼性磷酸酶（TNSALP，171760）突變造成。依發病年齡與嚴重度分為六型；嚴重型會出現高血鈣與高血磷。

• 診斷＝偏低的鹼性磷酸酶（要對照年齡別參考值！）＋ 特徵性影像與臨床。
• 兩個受質會堆積並可測得：phosphoethanolamine 與 pyridoxal-5-phosphate（PLP，維他命 B6）。PLP 無法去磷酸化就過不了血腦障壁 → 嚴重型可出現 pyridoxine 依賴型癲癇。
• 目前已知超過 300 種突變，有專門資料庫收錄。
• 治療：以症狀支持為主——顱內壓升高需神經外科、骨科手術、物理治療與牙科照護。輸注含高濃度 ALP 的血漿無效。
• ⛔ 雙磷酸鹽是禁忌：它們本身就是焦磷酸類似物、會抑制骨礦化，等於雪上加霜。
• ✅ Asfotase alfa（Strensiq®）：骨標靶型的重組人類 TNSALP，皮下注射；已於美國與歐盟核准用於圍產期、嬰兒與幼年型低磷酸酶症，戲劇性地改變了嚴重新生兒型的預後。實際劑量與給藥頻次請依最新仿單；台灣的核准與給付狀況請以 TFDA／健保署公告為準。

• ⛔ 絕對不能只憑骨密度數字診斷兒童骨質疏鬆。需符合：① 出現椎體壓迫性骨折（無高能量外傷或局部病灶），或 ② BMD Z score ≤ −2 且有 2 次以上輕度外傷造成的長骨骨折。（正式判讀應依 ISCD Official Positions 最新版本。）
• 臨床上骨質疏鬆經常被漏掉，尤其慢性病童——兒童常不會自述背痛，所以椎體壓迫骨折要「主動篩檢」才找得到。
• 背景值：16 歲前 42% 男孩與 27% 女孩曾骨折過——所以「有沒有骨折」不足以判斷病理性。
• 病史要問：家族骨骼疾病史、骨折次數／機轉／位置、關節過動、慢性疾病、牙齒異常。
• 身體診察線索：牙本質形成不全（牙齒變色、半透明）與藍鞏膜 → OI；低 BMI、細軟胎毛、青春期延遲 → 飲食障礙；長骨彎曲 → OI type III/VI、低血磷或佝僂病；鎖骨缺如 → 鎖骨顱骨發育不全；失明 → OPPG；攣縮 → Bruck 症候群。並評估生長、青春期、變形、脊椎側彎、鞏膜色澤、頭型、運動功能與疼痛。
• 生化通常正常（bone profile、PTH、25OHD）；尿鈣可能升高，尤其在特發性幼年型骨質疏鬆（IJO）與生長不良的 OI。骨轉換指標：OI 通常偏高、IJO 偏低。

發生率約 6–7／100,000，是單基因骨質疏鬆最重要的原因。多數源於第一型膠原的量或質異常。原始 Sillence 分類分四型，之後基因發現造成型別暴增與混亂，2014 年提出以臨床與影像為基礎的五大類新分類。遺傳以 AD 為主，但中重度型別中有多個 AR 的膠原轉譯後修飾／伴護基因。

• 多專科團隊：小兒科／小兒內分泌、物理與職能治療、骨科、牙科、專科護理師、社工，並可轉介遺傳、眼科與聽力。良好照護只能在有經驗的中心進行。
• 骨折常規處理之外，變形常需手術矯正並置入髓內釘。
• 物理治療與增加活動極為重要——不動本身會傷害骨骼，而讓病人動起來可以逆轉。
• 藥物主力：靜脈雙磷酸鹽（口服罕用），可顯著減輕骨痛、提升骨密度、降低骨折率並讓原本不能動的病人重新活動。
• 次發性骨質疏鬆最好的治療是移除病因（能停類固醇就停、能活動就活動）；若無法（如截癱），才用保骨藥物。

成因是成骨與蝕骨活性失衡而偏向成骨。蝕骨細胞可能是數量不足（osteoclast-poor）或功能不良（osteoclast-rich）。⚠️ 骨密度高不代表骨頭強壯——骨硬化症的骨頭其實更脆。

• 是焦磷酸的類似物：中央的氧被碳取代，四價的碳可再接上 R1、R2 兩條側鏈。R1 多為羥基（負責與焦磷酸／骨礦結合），R2 決定藥物性質。
• 第一代（etidronate、clodronate）：形成無環的 ATP 類似物 → 細胞毒性 → 凋亡；⚠️ 需小心礦化缺陷。
• 第二至四代（含氮）：抑制 farnesyl diphosphate synthase（mevalonate 路徑）→ 阻斷蛋白質異戊二烯化 → 細胞膜功能失常 → 蝕骨細胞凋亡。Zoledronate 的效價是 etidronate 的 10,000 倍，且對蝕骨細胞的作用遠大於成骨細胞。
• 效果是暫時的：數週後蝕骨細胞恢復。每個療程在影像上留下乾骺端的緻密帶（Zebra lines）；生長變慢後這些帶會越靠越近終至融合。

⭐ 兩個最好用的鑑別點：FHH 是「唯一在高血鈣時尿鈣反而低」的常見情況；維他命D過量是唯一 25OHD 升高者。